Waarom schouders ophalen bij hoge Lp(a) misschien niet de beste optie kan zijn – en over Pelacarsen’s HORIZON trial (fase 3) en LP(a)

er treedt een fundamenteel en biologisch cruciaal verschil op in de manier waarop de lever wordt bejegend en reageert.

Hoewel beide routes succesvol het aantal circulerende apoB-deeltjes in het bloed verlagen, is de interne toestand van de levercel (de hepatocyt) in beide scenario’s elkaars tegenpolen. Kort samengevat: een gezond metabool patroon pakt het probleem aan bij de productie en verwerking, terwijl medicatie bij een ongezond patroon puur stuurt op gedwongen opruiming.

Het verschil in ‘bejegening’ van de lever laat zich medisch als volgt opsplitsen:

Scenario A: Het natuurlijk metabool gezonde patroon

Wanneer je door middel van voeding (weinig snelle suikers/fructose, gezonde onverzadigde vetten) en leefstijl een gezond metabolisme nastreeft, behandel je de lever met “milde rust”.

• De instroom: De lever krijgt via de poortader weinig vrije vetzuren (omdat er geen sprake is van insulineresistentie of ontstoken buikvet) en weinig overtollige glucose. [1]
• De productie (VLDL): Omdat er geen overschot aan bouwstoffen is, hoeft de lever niet aan de novo lipogese (vetproductie) te doen. De lever produceert van nature minder en grotere VLDL-deeltjes (de voorlopers van LDL, die elk één apoB bevatten). De aanmaakzijde wordt dus direct afgeremd. [1, 2]
• De levergezondheid: De lever blijft ‘schoon’. Er hopen zich geen vetten op in de levercellen (geen leververvetting of MASLD). De cellen behouden hun natuurlijke insulinegevoeligheid en metabolische flexibiliteit.

Scenario B: Het ongezonde patroon + Statines of PCSK9-remmers

In dit scenario bejegent de leefstijl de lever met “overbelasting”, terwijl de medicatie de lever dwingt tot “overwerk”.

• De instroom & productie: Door het ongezonde patroon (veel fructose/koolhydraten en verzadigd vet) wordt de lever constant gebombardeerd met vetzuren en suikers. De lever móét deze verwerken en produceert aan de lopende band een grote hoeveelheid kleine, compacte VLDL-deeltjes (hoge apoB-uitstroom).
• Het effect van Statines: De statine blokkeert vervolgens kunstmatig de interne cholesterolaanmaak. De levercel raakt hierdoor intern ‘gefrustreerd’ (cholesteroltekort) en wordt genetisch gedwongen om extra LDL-receptoren aan te maken om cholesterol uit het bloed te gaan zuigen.
• Het effect van PCSK9-remmers: PCSK9 is een eiwit dat normaal gesproken LDL-receptoren afbreekt. Een PCSK9-remmer schakelt dit eiwit uit, waardoor de receptoren op de levercel tot wel 150 keer langer blijven leven en blijven ‘stofzuigen’.
• De paradoxale toestand van de lever: De lever bevindt zich nu in een spagaat. Aan de binnenkant sluit de lever vetten op die het vanuit de ongezonde voeding niet kwijt kan (risico op leververvetting). Tegelijkertijd wordt de buitenkant van de cel door de medicatie gedwongen om als een hyperactieve stofzuiger continu apoB- en LDL-deeltjes uit het bloed te vissen. [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Directe vergelijking van de levertoestand

Het eindresultaat in het bloed (een lagere apoB-waarde) kan in beide gevallen hetzelfde zijn, maar de biologische route is totaal anders. Het natuurlijk gezonde patroon zorgt dat de lever minder deeltjes hoeft te maken, terwijl de combinatie van een ongezond patroon met zware medicatie ervoor zorgt dat de lever maximaal deeltjes maakt, om ze er vervolgens geforceerd zelf weer uit te moeten filteren

Triglyceriden (bloedvetten) en bloedsuiker (glucose/HbA1c) zijn namelijk de directe weerspiegeling van je metabole flexibiliteit. Waar statines en PCSK9-remmers fantastisch zijn in het verlagen van apoB en LDL, doen ze voor je triglyceriden en bloedsuiker helaas heel weinig — en soms werken ze daar zelfs nadelig.

De impact van beide routes op deze twee markers laat zich als volgt opsplitsen:

Route A: Het natuurlijk metabool gezonde patroon

Dit patroon (weinig snelle suikers/fructose, gezonde vetten, voldoende beweging) pakt de biologische wortel van zowel triglyceriden als bloedsuiker aan.

• Het effect op Triglyceriden (Sterke daling):
  Triglyceriden stijgen vooral door een overschot aan koolhydraten en suikers (fructose). De lever zet dit overschot via de novo lipogese om in triglyceriden en verpakt deze in VLDL-deeltjes (die apoB bevatten). Als je deze instroom via je gedrag minimaliseert, stopt de productie direct. Je triglyceriden-spiegel daalt snel en fors.
• Het effect op Bloedsuiker (Stabilisatie & Gevoeligheid):
  Doordat de lever en spieren niet constant worden overspoeld met glucose, neemt de insulinegevoeligheid toe. De alvleesklier hoeft minder insuline aan te maken, de nuchtere bloedsuiker stabiliseert en het HbA1c (de gemiddelde bloedsuiker over 3 maanden) daalt naar een optimaal niveau.

Route B: Het ongezonde patroon + Statines of PCSK9-remmers

In deze situatie bestrijden de medicijnen de cholesteroldeeltjes (apoB/LDL), maar ze lossen het onderliggende suiker- en vetprobleem van de leefstijl niet op.

• Het effect op Triglyceriden (Blijft vaak verhoogd):
  Statines en PCSK9-remmers zijn primair ontworpen om de LDL-receptor op te reguleren. Hoewel ze een milde daling in triglyceriden kunnen geven (omdat VLDL-deeltjes ook deels via deze receptoren worden geklaard), blijft de productie van triglyceriden door de ongezonde voeding maximaal draaien. Het resultaat in het bloed is vaak een “geïsoleerde hypertriglyceridemie”: een prachtig laag LDL/apoB, maar hardnekkig hoge triglyceriden.
• Het effect op Bloedsuiker (Het “Statine-Diabetes” risico):
  Dit is een belangrijk medisch feit: statines kunnen de bloedsuikerspiegel en het risico dat je type 2 diabetes ontwikkelt licht verhogen.
  • Waarom? Een statine remt niet alleen cholesterol, maar kan in hogere doseringen ook de insuline-afgifte door de alvleesklier en de insulinegevoeligheid van de spieren verminderen.
  • Als daar al een ongezond metabool patroon (insulineresistentie) onder ligt, kan de statine de bloedsuiker en het HbA1c net over de grens naar pre-diabetes of diabetes duwen. (Voor PCSK9-remmers geldt dit risico overigens niet of nauwelijks).

Directe vergelijking van de biomarkers

De synthese met een gezonde situatie

Bij bloedwaarden (een LDL van 2,85 mmol/L en een opvallend lage apoB van 0,51 g/L) passen perfect bij het profiel van Route A. Dit specifieke patroon van grote, cholesterolrijke deeltjes komt medisch gezien bijna uitsluitend voor bij mensen die een zeer hoge insulinegevoeligheid en een lage triglyceridenspiegel hebben. Die lever hoeft simpelweg geen overschot aan triglyceriden weg te pompen in kleine, gevaarlijke apoB-deeltjes.

een conceptuele visuele bijdrage van deze verschillende biomarkers aan de totale aderverkalking (plaque-opbouw) in de taartdiagram

Omdat apo A1 / HDL-c een beschermende factor is die plaque-opbouw juist tegenwerkt (omgekeerd cholesteroltransport), is dit in de visualisatie verwerkt als een compenserende, stabiliserende factor binnen de totale metabole vuurlast.

het cumuleren van plaque in de aderen en het hart zien als een bouwproject van een ongewenst ‘bouwwerk’. De biomarkers die je noemt zijn niet simpelweg losse risicofactoren, maar vervullen elk een specifieke, elkaar versterkende functie in dit biologische proces.

Hieronder staat hoe deze factoren samenwerken om plaque op te bouwen:

1. De Actieve Bouwers (De deeltjes die de wand binnendringen)

• apoB (De absolute sturende kracht): Dit is de belangrijkste factor. Zonder apoB is er geen aderkalking mogelijk. Elk apoB-molecuul vertegenwoordigt een deeltje dat de vaatwand kan penetreren, daar kan vasthechten (retentie) en de plaque kan starten European Heart Journal.
• Lp(a) (De ‘interceptor’ met extra schadepotentieel): Dit is een apoB-deeltje met een extra, toxisch eiwit eraan vast (apo(a)). Lp(a) dringt niet alleen de vaatwand binnen, maar veroorzaakt daar door zijn specifieke structuur veel sneller ontstekingen en bevordert de vorming van bloedstolsels (trombose). Het maakt de plaque instabieler.

2. Het Bouwmateriaal (De inhoud)

• LDL-c (De vracht): LDL-c is de totale hoeveelheid cholesterol die in de apoB-deeltjes zit. Als een apoB-deeltje eenmaal in de vaatwand is vastgelopen en oxideert, is het LDL-cholesterol de vette ‘smurrie’ of het bouwmateriaal dat fysiek de plaque ophoopt en de ader vernauwt.

3. De Katalysatoren (De metabole stressfactoren)

• Triglyceriden: Hoge triglyceriden zorgen ervoor dat de lever meer apoB-deeltjes gaat produceren en verandert de structuur van LDL-deeltjes. Ze transformeren grote, veilige LDL-deeltjes in kleine, compacte LDL-deeltjes (sdLDL). Deze kleine deeltjes glippen veel makkelijker de vaatwand in en binden sneller aan apoB-receptoren in de wand.
• Bloedsuiker (Glucose / HbA1c): Chronisch verhoogde suikers beschadigen de binnenlaag van de bloedvaten (het endotheel) via glycatie (versuikering). Hierdoor ontstaan er ‘gaten’ en ontstekingen in de vaatwand, waardoor apoB- en Lp(a)-deeltjes vele malen makkelijker kunnen binnendringen. Daarnaast versuikert het de LDL-deeltjes zelf, waardoor ze sneller oxideren.

4. De Sloop- en Opruimploeg (De beschermer)

• apo A1 (De tegenkracht): Dit is de enige marker in jouw lijst die de cumulatie van plaque juist tegenwerkt. Apo A1 is het belangrijkste eiwit op HDL-deeltjes (het ‘goede’ cholesterol). Apo A1 stuurt het proces aan van Reverse Cholesterol Transport: het reist naar de vaatwand, trekt het overtollige cholesterol uit de beginnende plaque en transporteert het terug naar de lever om te worden afgebroken.

Het Geheel: Een optelsom van mechanismen

Plaque accumuleert wanneer de instroom en retentie (aangedreven door apoB en Lp(a), gefaciliteerd door triglyceriden en suiker, gevuld met LDL-c) groter is dan de uitstroom en opruiming (aangedreven door apo A1).

In een specifieke situatie, met een lage apoB (0,51 g/L) en grote LDL-deeltjes, is de instroommotor van nature zeer rustig afgesteld, wat de kans op cumulatie sterk verkleint.

Het traditionele LDL-cholesterol (LDL-C) meet de massa aan cholesterol ín de deeltjes, niet het aantal deeltjes zelf. Dit kan een vertekend beeld geven:

• Grote LDL-deeltjes: Kunnen veel cholesterol dragen. Je LDL-C test is dan hoog, maar het aantal deeltjes valt mee.
• Kleine, compacte LDL-deeltjes (sdLDL): Dragen heel weinig cholesterol per deeltje. Je LDL-C test lijkt normaal of laag, maar je hebt wel enorm veel deeltjes in je bloed circuleren.

Het zijn juist de deeltjes zelf die de vaatwand binnendringen en de atherogene opbouw starten. Omdat apoB elk deeltje telt, pikt deze test een verhoogd risico (door veel kleine deeltjes) feilloos op, ook als het reguliere LDL-cholesterol er goed uitzietelk apoB deeltje staat voor exact één atherogeen deeltje. Als je apoB erg laag is (bv 0,51 g/L is een uitstekende, zeer lage waarde), betekent dit simpelweg dat je heel weinig LDL-deeltjes in je bloed hebt circuleren.

Wanneer bv LDL-cholesterol (de totale massa aan vet) met 2,85 mmol/L relatief gezien “hoger” uitvalt, betekent dat de weinige deeltjes die je hebt, enorm groot zijn en propvol cholesterol zitten. Je hebt als het ware een klein aantal grote vrachtwagens op de weg rijden die maximaal beladen zijn, in plaats van een enorme file aan kleine, gevaarlijke bestelbusjes.

de dokter opent de video met een voorbeeld van een patiënt die ‘goed gedrag” vertoonde (genoeg bewegen/gezond eten) waarbij toch de linker voorste dalende slagader een flinke blokkade vertoonde

LP(a) is een LDL-achtig lipoproteïnedeeltje met onder meer apoliproteïne B en een extra eiwit apo (a)

over tientallen jaren maar de start is voor velen in deze convenience en enjoy-maatschappij waar tijd soms als een (blijvende) schaarste zich kan manifesteren waardoor meer destructieve voedingskeuzes (die uiteraard super lekker smaken) plaque-opbouw versnelt/verergert. Denk aan kant-en-klaar maaltijden of 1001 heerlijke snacks (koekjes, gebak, snoep, chips etc)

Dr Lin vat samen: Dit jaar, 2026, maakte Novartis bekend dat Horizon zijn zogeheten primaire eindpunt niet heeft gehaald. Deze aankondiging levert weliswaar een (kranten)kop op, maar zonder de details; daarom wil ik dieper op de zaak ingaan.

Horizon nam 8.323 mensen op in de studie die al leden aan hart- en vaatziekten en een Lp(a)-waarde van ten minste 70 mg/dL hadden en een subgroep van >90 mg/DL. Zij kregen maandelijks Pelacarsan of een placebo, bovenop de standaardbehandeling. De belangrijkste toets combineerde vier uitkomsten: A) overlijden door hart- en vaatziekten, B) een niet-dodelijk hartinfarct, C) een niet-dodelijke beroerte en D) een spoedingreep om de bloedtoevoer naar het hart te herstellen waarvoor ziekenhuisopname nodig was. Onderzoekers noemden dit een samengesteld eindpunt, wat betekent dat meerdere ernstige uitkomsten bij elkaar werden opgeteld.

De studie (12-12-2019 / 07-16-2026) slaagde niet voor de belangrijkste statistische toets op werkzaamheid; de beoogde primaire uitkomst bewijst dus niet dat het middel geen enkel gunstig effect had op de afzonderlijke uitkomsten, noch dat het schadelijk was voor de deelnemers.

De onderzoeksgroepen deden ongeveer hetzelfde en de wetenschappers tekende de verschillende heel precies op. De uitkomsten zouden nieuwsberichten doen veroorzaken dat deze interventie niet het gewenste effect oplevert

In een ander theoretische situatie verwachte uitkomsten zouden leiden naar een breder beeld van mogelijke effecten. In deze situatie zou er meer ruimte overblijven om buiten nauwe kaders overwegingen te maken

Dit Horizon onderzoek zegt dus niets over verkalking van de aortaklep maar berust alleen op de vier eerder genoemde uitkomsten.

Op 35-jarige leeftijd hoge LP(a) maar geen hart- en vaatziekten. Dan op 60 een hartaanval terwijl de lab-waarden gelijkwaardig zijn. Maar de aderen zijn inmiddels 25 jaar ouder geworden

Waarvoor wordt Lipfendra (enlicitide) gebruikt?

Lipfendra (enlicitide) is een geneesmiddel op recept dat, in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging, wordt gebruikt om het LDL-cholesterol (LDL-C, vaak ‘slecht’ cholesterol genoemd) te verlagen bij volwassenen met hypercholesterolemie, waaronder heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH).

Het behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekendstaat als PCSK9-remmers. PCSK9 is een eiwit dat bijdraagt ​​aan de afbraak van LDL-receptoren in de lever. Door PCSK9 te blokkeren, zorgt enlicitide ervoor dat er meer LDL-receptoren beschikbaar blijven om LDL-cholesterol uit het bloed te verwijderen.
Wat is er anders aan Lipfendra?

PCSK9-remming op zich is niet nieuw. Er zijn al jaren injecteerbare PCSK9-remmers op de markt.

Wat Lipfendra onderscheidt, is de wijze van toediening. Lipfendra is een nieuw macrocyclisch peptide dat is ontwikkeld om PCSK9 te blokkeren en oraal (via de mond) kan worden ingenomen. Het is de eerste door de FDA goedgekeurde PCSK9-remmer die beschikbaar is als tablet, in plaats van als injectie.

Voor mensen die een aanzienlijke verdere verlaging van hun LDL-cholesterol nodig hebben, maar liever geen regelmatige injecties krijgen, kan dit een belangrijke nieuwe behandelingsoptie zijn.

• For patients in Europe, there is also good news: enlicitide is already in the European regulatory process, being under review by the EMA since March 2026.

Het concept van het verlagen van het LDL-cholesterol via de PCSK9-route is al jaren bekend en succesvol in de EU, maar tot nu toe alleen in de vorm van injecties: [1]

1. Monoklonale antilichamen (Subcutane injecties): Middelen zoals Repatha (evolocumab) en Praluent (alirocumab) zijn al sinds 2015 door de EMA goedgekeurd. Deze moeten patiënten meestal om de twee of vier weken zelf via een prippen toedienen. [1, 2, 3]
2. siRNA-therapie (Langwerkende injectie): Het middel Inclisiran (Leqvio) werd in 2020 goedgekeurd. Dit remt de aanmaak van het PCSK9-eiwit met behulp van RNA-interferentie en hoeft na de startfase slechts tweemaal per jaar per injectie door een arts te worden toegediend. [1, 2]
3. Nieuwe injecties: Recent heeft de CHMP (het beoordelingscomité van de EMA) ook een positief advies uitgebracht voor Lyrokaul (lerodalcibep), een maandelijks te injecteren PCSK9-remmer. [1]

Wat maakt de pil uniek?

De komst van Lipfendra (enlicitide) verandert het landschap omdat het een zogenaamde macrocyclische peptide is. Dit is een unieke structuur die stabiel genoeg is om als dagelijkse tablet te worden ingenomen (in plaats van een injectie) en het LDL-cholesterol alsnog met zo’n 56% tot 60% verlaagt. [1, 2, 3]

Zodra de EMA haar definitieve oordeel over deze pil velt, zal het medicijn waarschijnlijk stapsgewijs per Europees land beschikbaar komen, afhankelijk van nationale vergoedingsprocedures.

• onderzoeken van statines en injecties van PCSK9-remmers antibodies lieten herhaaldelijk zien dat verlaging van LDL hart- en vaatziekten kan verminderen
  • dit gecumuleerde bewijs stelt regelmakers in staat om via LDL-vermindering een surrogaat of substitute eindpunt in te stellen
  • er is veel bewijs in deze klinische setting
    • de Amerikaanse FDA categoriseert LDL cholesterol als een surrogaat dat traditionele goedkeuring ondersteunt